Αυτοσωματική Επικρατούσα Πολυκυστική Νόσος των Νεφρών

Αυτοσωματική Επικρατούσα Πολυκυστική Νόσος των Νεφρών

Αυτοσωματική επικρατούσα πολυκυστική νόσος των νεφρώνΗ κυστική νόσος των νεφρών περιλαμβάνει ένα μεγάλο αριθμό σποραδικών, γενετικά προκαθορισμένων συγγενών (Αυτοσωματική Επικρατούσα Πολυκυστική Νόσος των Νεφρών) και μη καταστάσεων, που έχουν από κοινού την παρουσία κύστεων στον έναν ή και στους δύο νεφρούς. Η πολυκυστική νόσος των νεφρών είναι γνωστή για περισσότερο από 300 χρόνια και εθεωρείτο μια σπάνια και ανίατη ασθένεια. Με την πρόοδο της ιατρικής ωστόσο διαγιγνώσκεται όλο και πιο συχνά, ενώ μέσω των σύγχρονων θεραπευτικών παρεμβάσεων βελτιώθηκε η ποιότητα και η διάρκεια ζωής αυτών των ασθενών.

Οι κύστεις των νεφρών είναι κοιλότητες – σάκοι περιστοιχισμένες από ένα επιθήλιο γεμάτες με υγρό ή ημιστερεό υλικό και οι οποίες προέρχονται από τα νεφρικά σωληνάρια. Μετά την επίτευξη ενός μεγέθους, ίσως μερικών χιλιοστών, οι περισσότερες κύστεις χάνουν την επαφή τους με το σωληνάριο και αποκόπτονται. Η βλαπτική επίδραση των κύστεων εξαρτάται κυρίως από το μέγεθός, τη θέση τους και τελικά την απώλεια της υπερδιήθησης, ως αντιρροπιστικός μηχανισμός, των υπαρχόντων νεφρώνων.

 

Συχνότητα Εμφάνισης της ADPKD

Συχνότητα εμφάνισης στην Πολυκυστική Νόσο των ΝεφρώνΗ Αυτοσωματική Επικρατούσα Πολυκυστική Νόσος των Νεφρών (ADPKD) παρατηρείται σε όλο τον κόσμο και σε όλες τις φυλές, με την επίπτωση της (δηλαδή την εμφάνιση νέων ασθενών) να εκτιμάται ανάμεσα στο 1/400 και 1/1.000. Ο ετήσιος επιπολασμός της νόσου για εμφάνιση τελικού σταδίου νεφρικής ανεπάρκειας εκτιμάται στους 7 ασθενείς / 1.000.000 . Η κατανομή μεταξύ αρρένων και θηλέων είναι περίπου 1:1 αν και στους άρρενες εμφανίζεται με χειρότερη πρόγνωση. Είναι η πιο συχνή κληρονομική διαταραχή των νεφρών και αντιπροσωπεύει το 10% των Ευρωπαίων ασθενών που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση (αποτελεί την 4η αιτία ένταξης στην αιμοκάθαρση) ή έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση νεφρού. Ωστόσο, η φυσική πορεία της νόσου ποικίλλει μεταξύ των ασθενών με τους περισσότερους από αυτούς να καταλήγουν στην αιμοκάθαρση (>50%), ακόμα και πριν την ηλικία των 40 ετών, και κάποιους να μην καταλήγουν ποτέ (PROPKD Score).

 

Πως κληρονομείται η ADPKD

Η Αυτοσωματική Επικρατούσα Πολυκυστική Νόσος των Νεφρών (ADPKD) είναι πάθηση που κληρονομείται με τον αυτοσωμικό επικρατούντα χαρακτήρα, με 100% διεισδυτικότητα (όσο αφορά τις νεφρικές κύστεις), αλλά με μεγάλη ποικιλομορφία στην έκφραση και τις κλινικές εκδηλώσεις της. Κάθε παιδί ενός προσβεβλημένου γονέα έχει πιθανότητα 50% να κληρονομήσει το ανώμαλο γονίδιο.

Πολυκυστική νόσος νεφρών

Πρωτείνη PKD1

Τα γονίδια τα οποία είναι υπεύθυνα για την Αυτοσωματική Επικρατούσα Πολυκυστική Νόσος των Νεφρών (ADPKD) είναι τα PKD1 (χρωμόσωμα 16p13.3) σε ποσοστό 78% και PKD2 (χρωμόσωμα 4q21) σε ποσοστό 13%. Πρόσφατα, τυποποιήθηκαν οικογένειες χωρίς τις παραπάνω γνωστές γονιδιακές μεταλλάξεις σε ποσοστό 9% (δηλαδή αρνητικό οικογενειακό ιστορικό). Αίτια για την απουσία των γνωστών αυτών μεταλλάξεων στα γονίδια PKD1 – PKD2 (και επομένως την απουσία θετικού οικογενειακού ιστορικού) αποτελούν οι νέες (de-novo) μεταλλάξεις, η εικόνα μωσαϊκού, οι μεταλλάξεις μη-αποκοπής στο PKD1 (non-truncating PKD1 mutations) κοκ.

Αυτά τα γονίδια οδηγούν στην παθολογική κωδικοποίηση των πρωτεϊνών πολυκυστίνη 1 και πολυκυστίνη 2. Οι πολυκυστίνες εντοπίζονται στους κροσσούς των σωληναριακών κυττάρων. Η μειωμένη έκφραση αυτών των πρωτεϊνών οδηγεί στην διαταραχή της ομοιόστασης του ενδοκυττάριου ασβεστίου και εν τέλει στην πολυκυστική νόσο των νεφρών και στις εξωνεφρικές εκδηλώσεις της νόσου. Η κληρονόμηση και των δύο αλληλόμορφων γονιδίων PKD1 (ή των δύο αλληλόμορφων PKD2) προκαλεί τον θάνατο ήδη από την εμβρυική ζωή.

 

Πρόγνωση στην ADPKD

Πρόγνωση στην Αυτοσωματική Επικρατούσα Πολυκυστική Νόσος των ΝεφρώνΈτσι λοιπόν παρά το γεγονός ότι οι μεταλλάξεις στην PKD1 και PKD2 οδηγούν στο ίδιο φαινότυπο, οι επιπτώσεις είναι διαφορετικές. Οι ασθενείς με μεταλλάξεις στην PKD2 εμφανίζουν λιγότερο σοβαρή νόσο με νεφρικές κύστεις, υπέρταση και κατάληξη στην αιμοκάθαρση σε μεγαλύτερη ηλικία σε σχέση με την PKD1 (75 έτη και 55 έτη αντίστοιχα). Τα άτομα που φέρουν ταυτόχρονα μεταλλάξεις και στα δύο γονίδια (PKD1 και PKD2) εμφανίζουν πρωιμότερα έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας (ήδη από την εφηβεία) αλλά και ταχύτερη απώλεια του ρυθμού της σπειραματικής διήθησης (GFR). Ένας μικρός αριθμός ασθενών (<1%) με Αυτοσωματική Επικρατούσα Πολυκυστική Νόσος των Νεφρών (ADPKD) εμφανίζει την νόσο σε μικρή ηλικία με την διάγνωση να γίνεται στην ενδομήτριο ζωή ή στην βρεφική ηλικία και να σχετίζεται με διαταραχές στο γονίδιο PKD1.

Οι κυστικοί νεφροί συνήθως διατηρούν το σχήμα «φασολιού», με το μέγεθός τους να κυμαίνεται από ελάχιστα έως μέτρια αυξημένο στα πρώιμα στάδια της νόσου, ενώ στο τελικό στάδιο της νόσου είναι συνήθως αρκετές φορές μεγαλύτεροι (μέχρι και 20 φορές) σε σχέση με το αρχικό τους μέγεθος. Έως και το 90% των ασθενών με αυτοσωματική επικρατούσα πολυκυστική νόσος των νεφρών (ADPKD) εμφανίζουν κύστεις και στο ήπαρ. Όσο αφορά την πρόβλεψη της εξέλιξης της νόσου, ο αρχικός συνολικός όγκος των νεφρών αποτελεί έναν καλό δείκτη πρόβλεψης της απώλειας του ρυθμού σπειραματικής διήθησης (GFR) στην διάρκεια του χρόνου (μελέτη CRISP).

Οι ασθενείς με Αυτοσωματική Επικρατούσα Πολυκυστική Νόσος των Νεφρών (ADPKD) που θα καταλήξουν τελικά στην αιμοκάθαρση παρουσιάζουν μικρότερα ποσοστά νοσηρότητας και θνησιμότητας συγκριτικά με ασθενείς που καταλήγουν στην αιμοκάθαρση από άλλα αίτια. Η διαφορά αυτή φαίνεται ότι έχει να κάνει εν μέρη με την αυξημένη παραγωγή της ενδογενούς ερυθροποιητίνης και επομένως την καλύτερη επίτευξη συγκέντρωση αιμοσφαιρίνης.

 

Διάγνωση στην ADPKD με Θετικό Οικογενειακό Ιστορικό

Η διάγνωση της ADPKD σε ένα άτομο με θετικό οικογενειακό ιστορικό βασίζεται στον απεικονιστικό παρακλινικό έλεγχο, με τον υπέρηχο να αποτελεί την εξέταση εκλογής λόγω του χαμηλού κόστους και της ασφάλειας που παρέχει. Τα υπερηχογραφικά διαγνωστικά κριτήρια για την PKD1 εξαρτώνται από τον αριθμό των κύστεων και την ηλικία του ασθενή. Συγκεκριμένα, η παρουσία τουλάχιστον δύο κύστεων ετερόπλευρων ή αμφοτερόπλευρων θεωρείται επαρκής για τη διάγνωση της νόσου σε άτομα ηλικίας 15 έως 29 και 30-59 ετών αντίστοιχα (με θετικό οικογενειακό ιστορικό). Αντιθέτως, σε άτομα 60 ετών και άνω απαιτούνται τουλάχιστον τέσσερις κύστεις σε κάθε νεφρό (με θετικό οικογενειακό ιστορικό). Αντιθέτως, η παρουσία μίας κύστης σε κάθε νεφρό θεωρείται επαρκής για τον αποκλεισμό της νόσου σε άτομα υψηλού κινδύνου ηλικίας μεγαλύτερης των 30 ετών.

Διάνωση στην Πολυκυστική Νόσος των Νεφρών του ΕνήλικαΣε οικογένειες με θετικό ιστορικό αυτοσωματικής επικρατούσας πολυκυστικής νόσου των νεφρών (ADPKD) στις οποίες δεν έχει γίνει γονιδιακός έλεγχος, η παρουσία τριών ή περισσοτέρων κύστεων (ετερόπλευρων ή/και αμφοτερόπλευρων) είναι επαρκής για τον καθορισμό της διάγνωσης σε άτομα ηλικίας 15 – 39 ετών, ενώ η παρουσία δύο ή περισσοτέρων κύστεων σε κάθε νεφρό είναι επαρκής για την διάγνωση της νόσου για άτομα ηλικίας 40 – 59 ετών, και τέσσερις ή περισσότερες κύστεις σε κάθε νεφρό για ηλικίες άνω των 60 ετών. Αντιθέτως, η παρουσία μίας κύστης σε κάθε νεφρό θεωρείται επαρκής για τον αποκλεισμό της νόσου σε άτομα υψηλού κινδύνου ηλικίας μεγαλύτερης των 40 ετών.

Η παρουσία ενός μέλους στην οικογένεια που κατέληξε στην αιμοκάθαρση μέχρι την ηλικία των 55 ετών (λόγω της ADPKD) έχει 100% θετική προγνωστική αξία για PKD1. Αντιθέτως, ένα οικογενειακό ατομικό αναμνηστικό για την παρουσία μέλους που κατέληξε στην αιμοκάθαρση στην ηλικία των 70 ετών και άνω έχει θετική προγνωστική αξία για PKD2.

 

Διάγνωση στην ADPKD με Αρνητικό Οικογενειακό Ιστορικό

Πολυκυστικη Νοσος των Νεφρων των ΕνηλικωνΗ παρουσία νεφρικών κύστεων, με ή χωρίς κύστεις στο ήπαρ ή άλλων κλινικών εκδηλώσεων και αρνητικό οικογενειακό ιστορικό για αυτοσωματική επικρατούσα πολυκυστική νόσος των νεφρών (ADPKD) υποδηλώνει συνήθως μία διαφορετική κυστική νεφρική νόσο (οζώδης σκλήρυνση, von Hippel-Lindau, επίκτητη κυστική νόσο νεφρών, πολλαπλές κύστεις νεφρών, αυτοσωματική υπολειπόμενη πολυκυστική νόσος των νεφρών, πολυκυστικό δυσπλαστικό νεφρό, μυελώδη σπογγοειδή νεφρό κοκ). Για αυτούς τους ασθενείς, χωρίς οικογενειακό ιστορικό, τα διαγνωστικά κριτήρια είναι πιο αυστηρά και απαιτούν την παρουσία τουλάχιστον πέντε κύστεων ετερόπλευρα από την ηλικία των 30 ετών και ένα φαινότυπο ο οποίος να προσομοιάζει με την αυτοσωματική επικρατούσα πολυκυστική νόσος των νεφρών (ADPKD).

 

Γενετικός Έλεγχος και Προεμφυτευτική Γενετική

Γενετικός Έλεγχος και Προεμφυτευτική Γενετική στην Πολυκυστική νόσο των νεφρώνΟ γενετικός έλεγχος μπορεί να διενεργηθεί όταν τα αποτελέσματα του απεικονιστικού ελέγχου είναι διφορούμενα με άτυπη ακτινολογική εικόνα (νεφρική ανεπάρκεια χωρίς σημαντική διόγκωση των νεφρών, μεγάλη ασυμμετρία μεταξύ των νεφρών), αρνητικό οικογενειακό ιστορικό ή σε άτομα υψηλού κινδύνου που δεν εμφανίζουν την νόσο και είναι δυνητικοί δότες νεφρού. Η προεμφυτευτική γενετική διάγνωση, δηλαδή η επιλογή υγειών εμβρύων που δημιουργήθηκαν in vitro για γονιμοποίηση για εμφύτευση, εφαρμόζετε ήδη με επιτυχία στην αυτοσωματική επικρατούσα πολυκυστική νόσος των νεφρών.

 

Πολυκυστική Νόσος των Νεφρών και Λευκωματουρία

Πολυκυστική Νόσος των Νεφρών και ΛευκωματουρίαΟι κλινικές εκδηλώσεις της νόσου χωρίζονται σε νεφρικές και εξωνεφρικές. Στις νεφρικές εκδηλώσεις η ελάττωση – απώλεια της συμπυκνωτικής ικανότητας του νεφρού, ήδη από τα πρώιμα στάδια της ADPKD, είναι αρκετά συχνή. Οι ασθενείς παραπονούνται για αυξημένο αίσθημα δίψας, πολυουρίας, νυκτουρίας και συχνουρίας. Μετρίου βαθμού λευκωματουρία (150-1500 mg / ημέρα) ανευρίσκεται σε ένα σημαντικό αριθμό ασθενών και αποτελεί αξιόπιστο δείκτη εξέλιξης της νόσου.

 

Πολυκυστική Νόσος των Νεφρών και Υπέρταση

Πολυκυστική Νόσος των Νεφρών και Υπέρταση

Η υπέρταση (συστολική αρτηριακή πίεση ≥140mmHg, διαστολική ΑΠ ≥90mmHg) αποτελεί μια αρκετά συχνή και πρώιμη εκδήλωση της ADPKD, η οποία επηρεάζει περίπου το 60% των ασθενών και αυτό πριν από οποιαδήποτε ανιχνεύσιμη διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας. Αποτελεί μία πρώιμη εκδήλωση της ADPKD στο 30% των περιπτώσεων. Η μέση ηλικία έναρξης της είναι τα 30 έτη και τείνει να είναι πιο σοβαρή στην PKD1 (σε σχέση με την PKD2). Η επιπολασμός αλλά και η βαρύτητα της υπέρτασης στην ADPKD σχετίζονται με το ρυθμό αύξησης του όγκου των νεφρών στον χρόνο (δηλαδή του αριθμού και του μεγέθους των κύστεων). Η διάγνωση της γίνεται συχνά αργά. Η 24ωρη καταγραφή σε παιδιά ή νεαρούς ενήλικες χωρίς υπέρταση μπορεί να αποκαλύψει διαταραχές στον κιρκάδιο ρυθμό ή διαταραχές κατά την διάρκεια της άσκησης. Επειδή τα καρδιαγγειακά επεισόδια αποτελούν τα κύρια αίτια θανάτου η έγκαιρη διάγνωση και θεραπεία της είναι πολύ σημαντική.

Πολυκυστική Νόσος των Νεφρών και αναστολείς του ΆξοναΌσο αφορά την θεραπευτική προσέγγιση της υπέρτασης στην ADPKD φαίνεται ότι φάρμακα όπως οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου (ACE-I) ή οι αναστολείς των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης (ARBs) έχουν νεφροπροστατευτικές ιδιότητες πέρα από τον έλεγχο της αρτηριακής πίεσης. Η ενδονεφρική αύξηση της ροής του αίματος, η μείωση της λευκωματουρίας, η καλύτερη διατήρηση της νεφρικής λειτουργίας, η μείωση της υπερτροφίας της αριστερής κοιλίας (σε σχέση με τα διουρητικά ή τους μη διυδροπυρινικούς αναστολείς των διαύλων ασβεστίου), καθιστούν αυτά τα φάρμακα πρώτης επιλογής. Στο σημείο αυτό πρέπει να επισημάνουμε ότι η προσθήκη ενός ARBs σε ασθενείς που ελάμβαναν ήδη αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου (ACE-I) δεν παρήγαγε κάποιο επιπλέον όφελος όσο αφορά τον ρυθμό έκπτωσης της νεφρικής λειτουργίας.

 

Πολυκυστική Νόσος των Νεφρών και Αιμορραγία

Πολυκυστική Νόσος των Νεφρών και ΑιμορραγίαΟ πόνος είναι το ποιο κοινό εύρημα (65%) στην ADPKD και μπορεί να είναι οξύς ή χρόνιος. Τα οξέα επεισόδια συνήθως σχετίζονται με την ρήξη μίας κύστης (αιμορραγία – αιματουρία), μίας λοίμωξης ή ακόμα με το πέρασμα ενός λίθου (νεφρολιθίαση). Αντίθετα ο χρόνιος πόνος συνήθως σχετίζεται με την αύξηση του μεγέθους των νεφρών ή/και του ήπατος. Η μακροχρόνια χορήγηση νεφροτοξικών αναλγητικών φαρμάκων (ΜΣΑΦ) θα πρέπει να αποφεύγεται ενώ τα ναρκωτικά αναλγητικά θα πρέπει να χορηγούνται σε οξεία επεισόδια πόνου. Η αιμορραγία των κύστεων, μακροσκοπική ή μικροσκοπική, εμφανίζεται στο 40% – 50% των ασθενών και συμβαίνει πριν από την απώλεια της νεφρικής λειτουργίας. Σχετίζεται με το αυξημένο μέγεθος των νεφρών και αποτελεί κακό προγνωστικό παράγοντα.

Η αιμορραγία μπορεί να προκληθεί από τραύματα-πλήξη της κοιλιακής χώρας, άσκηση, ρήξη, λοίμωξη του κατώτερου ουροποιητικού συστήματος (κυστίτιδα) ή του ανώτερου ουροποιητικού (πυελονεφρίτιδα), επιπλεγμένη λοίμωξη κύστης, νεφρολιθίαση. Ως εκ τούτου, οι ασθενείς με Αυτοσωματική Επικρατούσα Πολυκυστική Νόσος των Νεφρών (ADPKD) συνίσταται να αποφεύγουν επικίνδυνες και επίπονες ασκήσεις. Εμφανίζεται συχνότερα στους μεγάλους σε μέγεθος νεφρούς και μπορεί να σχετίζεται με αιματουρία και πυρετό, αλλά συχνά ο εντοπισμένος πόνος είναι το μόνο σύμπτωμα κατά την παρουσίαση. Η θεραπεία μιας απλής αιμορραγικής κύστης περιλαμβάνει ενυδάτωση, ξεκούραση, παυσίπονα και αποχή από την αντί-υπερτασική αγωγή έως ότου επιλυθεί το οξύ επεισόδιο. Οι περισσότερες αιμορραγίες συνήθως αυτοπεριορίζονται και υποχωρούν μέσα σε 7 ημέρες.

 

Πολυκυστική Νόσος των Νεφρών και Νεφρική Λειτουργία

Η εξέλιξη της νεφρικής ανεπάρκειας στην ADPKD παρουσιάζει μεγάλες διακυμάνσεις, με τους περισσότερους ασθενείς να διατηρούνΠολυκυστική νόσος και νεφρική ανεπάρκεια φυσιολογική νεφρική λειτουργία λόγω της ικανότητας του νεφρού να αντιρροπεί, μέσω υπερδιήθησης των υγειών νεφρώνων, την ανάπτυξη των κύστεων μέχρι την ηλικία των 40-50 ετών. Με την πάροδο του χρόνου η νεφρική λειτουργία αρχίζει να μειώνεται, με το μέσο ρυθμό μείωσης του ρυθμού σπειραματικής διήθησης (GFR) να είναι περίπου 4.4 έως 5.9 mL / min / έτος. Το μεταλλαγμένο γονίδιο (ΡΚD1 vs. PKD2), o τύπος της μετάλλαξης στη ΡΚD1, το άρρεν φύλο, η διάγνωση και το πρώτο επεισόδιο αιματουρίας πριν από την ηλικία των 30 ετών, η έναρξη της υπέρτασης πριν την ηλικία των 35 ετών, η υπερλιπιδαιμία (με χαμηλά τα επίπεδα της LDL), το κάπνισμα και η κατάχρηση αναλγητικών αποτελούν κάποιους από τους παράγοντες κινδύνου εξέλιξης της νόσου.

Ωστόσο, ένας από τους ισχυρότερους προγνωστικούς παράγοντες εξέλιξης της νεφρικής ανεπάρκειας (και μείωσης του GFR) παραμένει ο όγκος των νεφρών και των κύστεων σύμφωνα με την μελέτη CRISP.

 

Πολυκυστική Νόσος των Νεφρών και Νεφρολιθίαση

Πολυκυστική Νόσος των Νεφρών και ΝεφρολιθίασηΗ συχνότητα εμφάνισης της νεφρολιθίασης (κυρίως λίθων ουρικού οξέως και οξαλικού ασβεστίου) είναι 5 με 10 φορές υψηλότερη στους ασθενείς με Αυτοσωματική Επικρατούσα Πολυκυστική Νόσος των Νεφρών (ADPKD) σε σύγκριση με το γενικό πληθυσμό. Περίπου το 25% των ατόμων που πάσχουν από “πέτρες” στα νεφρά είναι συμπτωματικά. Τόσο η στάση των ούρων όσο και μεταβολικές διαταραχές (χαμηλό Ph ούρων, χαμηλή αποβολή αμμωνίας και κιτρικών) σχετίζονται με την αυξημένη πιθανότητα εμφάνισης νεφρολιθίασης. Η υπόνοια κολικού νεφρού θα πρέπει να τίθεται σε κάθε ασθενή με οξύ πόνο στην κοιλιακή χώρα. Η θεραπεία είναι η ίδια με εκείνη στον γενικό πληθυσμό και περιλαμβάνει χορήγηση από του στόματος κιτρικού καλίου μεταξύ άλλων.

 

Εξωνεφρικές Εκδηλώσεις

Η Πολυκυστική ηπατική νόσος (PLD) είναι η πιο κοινή εξωνεφρική εκδήλωση της ADPKD και σχετίζεται τόσο με την PKD1 όσο και με την PKD2. Πολυκυστική ηπατική νόσοςΗ PLD είναι σπάνια στα παιδιά αλλά η συχνότητα της αυξάνεται με την ηλικία (94% των ασθενών ηλικίας 46 ετών και άνω έχουν PLD). Οι ηπατικές κύστεις είναι μεγαλύτερες στις γυναίκες παρά στους άνδρες, ιδίως σε γυναίκες με εγκυμοσύνες ή που έχουν λάβει κατά το παρελθόν αντισυλληπτικά (επίδραση των οιστρογόνων στην ανάπτυξη των ηπατικών κύστεων;). Η ηπατική λειτουργία διατηρείται μέσα στα φυσιολογικά όρια και οι βιοχημικές εξετάσεις είναι φυσιολογικές (εκτός από μια μικρή αύξηση της αλκαλικής φωσφατάσης του ορού). Τα συμπτώματα προκαλούνται συνήθως από την διόγκωση του ήπατος και την αιμορραγία ή την μόλυνση των κύστεων. Δύσπνοια, γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση, απόφραξη του φλεβικού δικτύου (ηπατικών φλεβών, της πυλαίας και της κάτω κοίλης φλέβας) και των χοληφόρων (αποφρακτικός ίκτερος) είναι μερικές από τις εκδηλώσεις της διόγκωσης του ήπατος.

Η PLD είναι συνήθως ασυμπτωματική και δεν χρήζει συνήθως θεραπεία. Αποφυγή ηπατοτοξικών φαρμάκων, αλκοόλ και καφεΐνης είναι κάποιες από τις γενικές οδηγίες που δίνονται στους ασθενείς. Άλλες εκδηλώσεις της ADPKD περιλαμβάνουν τα ανευρύσματα (ενδοκρανιακά, στεφανιαία), καθώς και τον διαχωρισμό της θωρακικής αορτής. Τα ενδοκρανιακά ανευρύσματα συμβαίνουν σε περίπου 6% – 8% των ασθενών με αρνητικό οικογενειακό ιστορικό και στο 16% των ατόμων με θετικό οικογενειακό ιστορικό ανευρυσμάτων. Συνήθως είναι ασυμπτωματικά με τη μέση ηλικία των ασθενών κατά την ρήξη να είναι χαμηλότερη από αυτή του γενικού πληθυσμού (39 έτη έναντι 51 έτη αντίστοιχα). Η πρόπτωση της μιτροειδούς, η ανεπάρκεια της αορτικής βαλβίδας, οι βρογχεκτασίες και τα εκκολπώματα αποτελούν επίσης εξωνεφρικές εκδηλώσεις της ADPKD.

 

Θεραπεία της ADPKD

Πολυκυστική Νόσος των Νεφρών και ΘεραπείαΗ μεταμόσχευση νεφρού αποτελεί την θεραπεία εκλογής για τη νεφρική ανεπάρκεια τελικού σταδίου από Αυτοσωματική Επικρατούσα Πολυκυστική Νόσος των Νεφρών (ADPKD). Συγκριτικές μελέτες δείχνουν ότι δεν υπάρχει καμία διαφορά στην επιβίωση του ασθενή ή του μοσχεύματος σε σχέση με άλλες πληθυσμιακές ομάδες ασθενών (με νεφρική νόσο), ενώ η πιθανότητα λοιμώξεων των κύστεων δεν αυξάνει μετά την μεταμόσχευση. Οι ενδείξεις για νεφρεκτομή, πριν την μεταμόσχευση και όχι μόνο, περιλαμβάνουν ένα ιστορικό πολλαπλών επεισοδίων λοιμώξεων, αιμορραγίας, σοβαρού βαθμού υπέρτασης, πιεστικά φαινόμενα από την διόγκωση των νεφρών και επέκταση αυτών στην πυελική χώρα. Ωστόσο εδώ πρέπει να αναφέρουμε ότι ο συνολικός όγκος των νεφρών μειώνεται στα 3 έτη μετά την μεταμόσχευση κατά 40% (ενώ του ήπατος αυξάνει κατά 15%), καθιστώντας την νεφρεκτομή, πριν την μεταμόσχευση, απαραίτητη μόνο επί ενδείξεων (σχετίζεται με σημαντική νοσηρότητα και θνησιμότητα).

Οι αναστολείς του συστήματος mTOR (everolimus, sirolimus – rapamycin) αποτελούν ένα μονοπάτι στην θεραπευτική προσέγγιση της νόσου. Ωστόσο, τα αντικρουόμενα αποτελέσματα των μελετών (κυρίως για τον ρυθμό απώλειας της νεφρικής λειτουργίας) και η διαπίστωση ότι το sirolimus – rapamycin ήταν αναποτελεσματικό και όχι ασφαλές σε ασθενείς με ADPKD και νεφρική ανεπάρκεια (Sirena-2 μελέτη), έχουν μετριάσει τον αρχικό ενθουσιασμό που υπήρχε για την χρησιμοποίησή αυτών των φαρμάκων.

Η επίδραση της βασοπρεσσίνης, μέσω των υποδοχέων V2 στα αθροιστικά σωληνάρια (το κύριο μέρος ανάπτυξης των κύστεων στην αυτοσωματική επικρατούσα πολυκυστική νόσος των νεφρών), αποτέλεσε το κύριο ερέθισμα για την ανάπτυξη μελετών που θα αναδείκνυαν την αποτελεσματικότητα των ανταγωνιστών αυτής.

 

Τολβαπτάνη και ADPKD

τολβαπτάνη

Τολβαπτάνη

Πρόσφατα, ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων (2015), ενέκρινε τη χρήση της τολβαπτάνης (ανταγωνιστής V2 των υποδοχέων της βασοπρεσσίνης) για να επιβραδύνει την εξέλιξη της ανάπτυξης των κύστεων και της νεφρικής ανεπάρκειας στην ADPKD σε ενήλικες ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια σταδίου I – III (GFR≥30 mL/min/1.73 m²) και με ενδείξεις ταχέως εξελισσόμενης νόσου. Στη μελέτη TEMPO 3:4 και 4:4 ασθενείς με ADPKD και ταχεία εξέλιξη της νόσου με συνολικό όγκο νεφρών τουλάχιστον 750 mL, ηλικίας μεταξύ 18 και 50 ετών και νεφρική ανεπάρκεια σταδίου I – IIIb (GFR≥30 mL/min/1.73 m²) έλαβαν την τολβαπτάνη για 3 έτη. Οι ασθενείς αυτοί επιβράδυναν τον ρυθμό αύξησης του όγκου των νεφρών κατά 49% και την απώλεια της νεφρικής λειτουργίας κατά 26% ανά έτος και μείωσαν την συχνότητα κλινικών εκδηλώσεων της νόσου (ουρολοιμώξεις, αιμορραγίες, πόνος κοκ) κατά την διάρκεια παρακολούθησης των τριών αυτών ετών.

Αλλά και για ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια σοβαρότερου βαθμού, σταδίου IV και GFR≥25 mL/min/1.73 m², η μελέτη REPRISE έδειξε το ίδιο καλά αποτελέσματα όσο αφορά το ρυθμό αύξησης του όγκου των νεφρών και της απώλειας της νεφρικής λειτουργίας. Στα αποτελέσματα αυτής της μελέτης στηρίχθηκε ο Αμερικανικός Οργανισμός Φαρμάκων (2018) και ενέκρινε την χρήση της τολβαπτάνης για την πολυκυστική νόσο των νεφρών.

Ωστόσο, λόγω των ανεπιθύμητων παρενεργειών του φάρμακου που σχετίζονται με την αποβολή ύδατος (πολυουρία, νυκτουρία, συχνουρία, δίψα, αύξηση του νατρίου και του ουρικού στον ορό του αίματος), αλλά και την αύξηση των ηπατικών ενζύμων (ηπατοτοξικότητα), ο νεφρολόγος πρέπει να είναι πολύ προσεκτικός και να ακολουθεί τις συστάσεις για την χρήση της τολβαπτάνης στην ADPKD (ERA-EDTA Working Groups on Inherited Kidney Disorders and European Renal Best Practice).

 

Ποια ποσότητα νερού είναι ασφαλής και κατάλληλη στην ADPKD;

Νερό στην πολυκυστικη νοσο

Στα πλαίσια πρόληψης για την ταχύτητα εξέλιξης της νόσου η αυξημένη πρόσληψη νερού (καταστέλλει τα επίπεδα βασοπρεσσίνης) σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια σταδίου III, τόσο ώστε να επιτευχθεί μία ωσμωτικότητα ούρων ίση – μικρότερη από τα 260 mOsm/kg H2O, φαίνεται εν μέρει να το επιτυγχάνει. Αν υποθέσουμε ότι το άθροισμα των τελικών προϊόντων του μεταβολισμού που εκκρίνονται με τα ούρα την ημέρα είναι κατά μέσο όρο 800 mOsm στην γυναίκα και 1100 mOsm στον άνδρα, ο ελάχιστος όγκος ούρων που απαιτείται είναι 2.8 και 3.7 Lt / ημέρα αντίστοιχα. Έτσι, μια ημερήσια πρόσληψη νερού περίπου 3Lt για τις γυναίκες και 4Lt για τους άνδρες σε εύκρατα κλίματα θα ήταν επαρκής για να μειώσει την συγκέντρωση της βασοπρεσσίνης (AVP<2.5 pg/ml) στο πλάσμα στα επιθυμητά όρια (αντίστοιχα της μελέτης TEMPO).

Αυτοσωματική επικρατούσα πολυκυστική νόσος των νεφρών
ctfΑυτοσωματική Επικρατούσα Πολυκυστική Νόσος των Νεφρών